начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 2/N 3/2000

ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

---

Лечение болезни Паркинсона

---

В.Н. Шток, Н.В. Федорова

Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ, Москва

---

Биохимическим субстратом патогенеза болезни Паркинсона (БП) является нарушение баланса основных медиаторов, обеспечивающих функцию базальных ганглиев - активности дофаминергической и ацетилхолинергической систем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Наступающее в связи с этим снижение тормозной функции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживание и повышение функциональной активности холинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующего влияния возбудительного нейротрансмиттера - глутамата на холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.
Рис. 1. Схема синтеза и метаболизма дофамина и других катехоламинов (дана в упрощенном виде).

   Для коррекции этого дисбаланса нейротрансмиттерных систем применяют холинолитики, блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы - препараты амантадинового ряда, предшественники дофамина - леводопасодержащие препараты, возмещающие дефицит дофамина в сохранных дофаминергических нейронах, а также препараты, снижающие катаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах: ингибиторы МАО типа В и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (рис. 1).
Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

   Кроме этого, применяют препараты, которые действуют "в обход" дегенерирующего нигростриарного нейрона - непосредственно на постсинаптические ДА-рецепторы.
   В принципе препараты любой из перечисленных групп могут быть назначены как препараты первого ряда при лечении начальной стадии БП, однако при традиционном подходе лечение БП начинают с холинолитиков, потом добавляют препараты амантадина и ДОФА-содержащие средства, а для коррекции моторных флуктуаций назначают ингибиторы МАО типа В и ингибиторы КОМТ.
Таблица 2. Препараты амантадина

   Принцип этапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании заболевания - комбинированной терапии.
Рис. 2. Транспорт к головному мозгу L-ДОФА и L-ДОФА с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы

   Холинолитики. Основное фармакологическое свойство холинолитиков - снижение повышенной активности ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. Повышение активности ацетилхолинергических систем наступает в связи с утратой тормозной функции дегенерирующих дофаминергических нигростриарных нейронов. Основные препараты-холинолитики относятся к группе тригексифенидила, биперидена, триперидена, бензтропина (табл. 1).
Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты

Таблица 4. Ингибиторы МАО типа В (СЕЛЕГИЛИН)

Таблица 5. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы

Таблица 6. Агонисты дофаминовых рецепторов

   Препараты назначают по 1 таблетке 2-3 раза в день. Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются глаукома и аденома предстательной железы. В связи с тем, что холинолитики отрицательно влияют на состояние когнитивных функций, их не назначают при начале БП в пожилом возрасте (старше 65 лет). Побочные действия проявляются сухостью во рту, замедлением моторики кишечника, "затуманиванием" зрения.

Рис. 3. Адекватная и неадекватная терапия противопаркинсоническими средствами

Рис 4. Ограничение целесообразной кратности (числа приемов) приема ППС в течении дня

   Препараты амантадина. Действие этих лекарств обусловлено антихолинергическим эффектом, в связи со способностью блокировать NMDA-глициновые рецепторы и, таким образом, ослаблять возбуждающие кортикостриарные влияния глутаматергических систем. Чаще добавляются как препараты второго ряда, но могут быть назначены и в начале лечения. При назначении средних терапевтических доз выраженных побочных эффектов не бывает. Основные коммерческие препараты амантадина гидрохлорида - мидантан и симметрел, а амантадина сульфата - ПК-Мерц (табл.2).
   Амантадина сульфат кроме таблеток выпускается и в лекарственной форме для внутривенных вливаний, что делает его полезным при лечении декомпенсации БП в виде акинетических кризов с расстройством глотания, когда больной не может принимать лекарства внутрь. Курс внутривенных вливаний продолжают в течение 10-15 дней.
   Группа ДОФА-содержащих препаратов. Представлена разными лекарственными формами, содержащими предшественник дофамина - леводопу (табл. 3).
   Препараты "чистой" леводопы часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поскольку 4/5 принятого препарата превращается в дофамин, норадреналин и адреналин до того, как леводопа попадает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Максимальная суточная доза "чистой" леводопы не должна превышать 3 г. Препараты леводопы в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы в 5 раз активнее, чем "чистая" леводопа. Ингибиторы предупреждают превращение предшественника в дофамин в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле и благодаря этому резко снижают побочные эффекты со стороны этих систем (рис. 2). При назначении препаратов с ингибиторами терапевтическая доза леводопы может быть в 5 раз меньше, чем при назначении "чистой" леводопы. Общей особенностью передозировки ДОФА-содержащих препаратов являются неврологические побочные эффекты в виде различного рода дискинезий и дистоний, а также психические расстройства в виде галлюцинаций и нарушений поведения. ДОФА-содержащие средства - наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов. При адекватном назначении этих лекарств стабильная эффективность может поддерживаться в течение 6-7 лет и более. Эти лекарства увеличивают и продолжительность жизни, снижают смертность, связанную с осложнениями, вызванными снижением двигательной активности пациентов. В то же время сочетание неуклонного прогрессирования БП с многолетней леводопатерапией приводит к неизвестным прежде изменениям клинической картины болезни, что мы предлагаем называть клиническим патоморфозом при длительной леводопатерапии. Эти изменения проявляются неравномерной двигательной активностью в течение дня (моторными флуктуациями), которые проявляются в разных сочетаниях с побочным действием леводопатерапии - дискинезиями. С целью коррекции моторных флуктуаций применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В (табл. 4) и ингибиторы КОМТ (табл. 5).
   Кроме того, в программе коррекции моторных флуктуаций используют следующие подходы: 1) коррекция однократной дозы; 2) коррекция кратности приемов лекарств в течение дня; 3) коррекция комбинации противопаркинсонических средств; 4) назначение ДОФА-содержащих лекарств пролонгированного действия и растворимых лекарственных форм ДОФА-содержащих средств.
   Агонисты дофаминовых рецепторов
   Действие агонистов дофаминовых рецепторов принципиально отличается от ДОФА-содержащих препаратов тем, что совершается "в обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяется их влиянием на постсинаптические рецепторы.
   В этом заключалась "фармакологическая логика" создания и применения агонистов ДА-рецепторов на тех этапах болезни, когда наступает дегенерация всей популяции нигростриарных нейронов. Однако в последнее десятилетие появились работы, указывающие на эффективность агонистов ДА-рецепторов на начальной стадии БП. Их эффект на ранней стадии связывают с оптимизацией кругооборота дофамина в синапсе дофаминергического нейрона. Другое предположение о механизме действия агонистов ДА-рецепторов связано с концепцией, утверждающей антиоксидантную активность этих средств, а также ингибиторов МАО типа В и ингибиторов КОМТ в качестве ингибиторов аутоагрессивного характера катаболизма дофамина в дегенерирующем нигростриарном нейроне (оксидантный стресс).
   Эффективность других антиоксидантных средств при БП пока не доказана.
   Стратегия и тактика применения противопаркинсонических средств при БП
   На ранней стадии лечение начинают монотерапией с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии можно выбрать традиционный подход - холинолитики или амантадин. В последние годы для начальной монотерапии назначают также селегилин или агонисты ДА-рецепторов.
   С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно в течение месяца. Лучше начинать с заведомо неэффективной дозы и постепенно ее увеличивать. Индивидуальная доза должна быть в пределах "фармакотерапевтического окна" (рис. 3). Не следует "искать" максимально переносимую дозу, так как это обычно ведет к появлению побочного эффекта. При назначении комбинированного лечения оказывается возможным уменьшение дозы каждого из препаратов.
   При сокращении продолжительности действия однократной дозы можно вместо 2-3 назначить 4 приема, не увеличивая общую суточную дозу. В то же время значительное увеличение кратности приема с уменьшением однократной дозы может привести к отсутствию эффекта вообще (рис. 4). При коррекции моторных флуктуаций можно использовать ДСС пролонгированного действия и растворимые формы. При акинетическом кризе назначают внутривенную инфузионную форму препарата ПК-Мерц в течение 10-14 дней.   

/media/psycho/00_03/77.shtml :: Sunday, 06-Aug-2000 15:28:28 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster